Πάρις Α. Κοσμίδης

Εισαγωγή
Μεταστατικός καρκίνος στο ήπαρ αποτελεί συχνή εκδήλωση ποικίλων καρκίνων και είναι συνήθης αιτία θανάτου προχωρημένων μορφών νεοπλασμάτων.
Καρκίνος του γαστρεντερικού συστήματος, του πνεύμονος, μελάνωμα οφθαλμού, νευροενδοκρινείς όγκοι είναι οι συνηθέστερες νεοπλασίες που προκαλούν μεταστάσεις στο ήπαρ.
Ο καρκίνος του παχέος εντέρου λόγω συχνότητας αλλά και λόγω θεραπευτικών εξελίξεων αποτελεί την πλέον ενδιαφέρουσα νεοπλασία με ηπατικές μεταστάσεις και θα αποτελέσει το αντικείμενο του παρόντος άρθρου.
Η αυξημένη συχνότητα των ηπατικών μεταστάσεων από τον κολοορθικό καρκίνο οφείλεται σε μεγάλο ποσοστό στην ιδιαιτερότητα της αιματικής ροής από το παχύ έντερο προς το ήπαρ (πυλαία φλέβα) και εξαρτάται από τον βαθμό διήθησης του τοιχώματος του παχέος εντέρου και την προσβολή των λεμφαδένων. Επικρατεί η άποψη ότι η συχνότητα είναι μεγαλύτερη σε αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου σε σχέση με το αδενοκαρκίνωμα του ορθού.

Επιδημιολογία
Η συχνότητα του κολοορθικού καρκίνου στην Ευρώπη είναι 420.000 περιπτώσεις τον χρόνο και στην Ελλάδα 4.000 τον χρόνο.
Η θνησιμότητα στην Ευρώπη είναι 210.000 θάνατοι τον χρόνο ενώ στην Ελλάδα 2500 τον χρόνο1.
Το 25% των ασθενών εμφανίζουν μετάσταση κατά την διάγνωση ενώ το 40 – 50% κατά την διάρκεια της νόσου. Εξ αυτών το 10 – 20% είναι χειρουργήσιμες μεταστάσεις ενώ το 80 – 90% ανεγχείρητες2 και η κύρια αντιμετώπιση είναι η χημειοθεραπεία. Ένας από τους βασικούς στόχους της χημειοθεραπείας είναι η μετατροπή των ανεγχείρητων μεταστάσεων σε χειρουργήσιμες. Αυτό επιτυγχάνεται με την μείωση του μεγέθους τους και επιτυγχάνεται στο 15 – 30% των περιπτώσεων. Αυτό μεταφράζεται σε 5ετή επιβίωση 40% και 10ετή 25% που σημαίνει ότι ένας σημαντικός αριθμός ασθενών ιάται. Τα αντίστοιχα ποσοστά σε μη χειρουργήσιμες ηπατικές μεταστάσεις στην 5ετία είναι 10%3.

Βιολογία Ηπατικής Διασποράς
Η ηπατική διασπορά του όγκου επιτελείται μέσω της αιματικής οδού και μπορεί να επέλθει χωρίς ο πρωτοπαθής όγκος να παρουσιάζει σημαντική τοπική επέκταση ή να υπάρχει εμφανής διήθηση λεμφαδένων και φλεβικών στελεχών.
Η βιολογία των μεταστάσεων είναι μια πολύ επιλεκτική διαδικασία, η οποία αφορά στην επιλογή ενός κλώνου κακοήθων κυττάρων, τα οποία αποχωρίζονται από τον πρωτογενή όγκο, εισδύουν και επιβιώνουν στην συστηματική κυκλοφορία, εξαγγειώνονται και τελικώς πολλαπλασιάζονται στα όργανα στα οποία εισέδυσαν. Φαίνεται ότι πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις των μεταστατικών καρκινικών κυττάρων με το νέο μικροπεριβάλλον στην δευτεροπαθή εστία, επιδρούν αποφασιστικά στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό τους.
Από τους βιολογικούς παράγοντες που έχουν μελετηθεί, ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και ο υποδοχέας του ηπατοκυτταρικού αυξητικού παράγοντα (c-Met) είναι οι δύο υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης που εμπλέκονται περισσότερο στις διεργασίες της ανάπτυξης και διασποράς του καρκίνου του παχέος εντέρου. Υποστηρίζεται ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων των τυροσινικών κινασών διεγείρει ειδικές μεταβολικές οδούς που επηρεάζουν απ’ευθείας την μετανάστευση, επιβίωση και πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων4. Η ανώμαλη ρύθμιση των υποδοχέων των τυροσινικών κινασών που παρατηρείται στον προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου φαίνεται επίσης ότι επιδρά σημαντικά στον τρόπο και στον ρυθμό των ηπατικών μεταστάσεων. Άλλοι παράγοντες που ευνοούν την καρκινική διασπορά είναι η έλλειψη της E-cadherin, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την τοπική διάσπαση της βασικής μεμβράνης από τα καρκινικά κύτταρα με επακόλουθο την ιστική διήθηση. Ακόμη τα CD44 κύτταρα φαίνεται ότι αυξάνουν την μεταστατική ικανότητα των όγκων μέσω διακυτταρικών αντιδράσεων. Υψηλά επίπεδα ουροκινάσης στον όγκο αυξάνουν την μεταστατική του ικανότητα και μειώνουν την επιβίωση. Ο αναστολέας του πλασμινογόνου ΡΑΙ ΙΙ παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου.

Χημειοθεραπεία
Η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας είναι το κλειδί για την εξέλιξη της πορείας του ασθενούς με ηπατικές μεταστάσεις. Σήμερα πιστεύεται ότι με την προσθήκη των νέων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων αλλά και κυρίως των καινοτόμων μικρομοριακών ενώσεων όπως τα αντι-αγγειογενετικά, τα αντί-EGFR κλπ. θεωρείται ότι κατά την τελευταία δεκαετία η επιβίωση των ασθενών αυτών έχει διπλασιασθεί. Σε ασθενείς με μόνο ηπατικές μεταστάσεις η διάμεση επιβίωση είναι σήμερα 11.4 μήνες με την χρήση των νέων συνδυασμών5. Επίσης η ανταπόκριση των ηπατικών μεταστάσεων έχει τριπλασιασθεί και αυτό είναι σημαντικό για την χειρουργησιμότητά τους. Επομένως, ο νέος ορος-στόχος που χρησιμοποιείται για την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας στις ηπατικές μεταστάσεις είναι η χειρουργησιμότητά τους6.

Χειρουργική
Χειρουργησιμότητα σημαίνει ότι όλες οι ηπατικές μεταστάσεις μπορούν να αφαιρεθούν με υγιή όρια και να απομείνει 30% τουλάχιστον υγιούς ηπατικού παρεγχύματος. Πάντα εφόσον δεν υπάρχει εξωηπατική νόσος. Πλήρης αφαίρεση με υγιή όρια αποκαλείται Ro. Πλήρης αφαίρεση χωρίς υγιή όρια είναι R1. Μερική αφαίρεση ηπατικών μεταστάσεων λέγεται R2.
Η 5ετής επιβίωση των ασθενών με αρχικά χειρουργήσιμη νόσο είναι 48%. Εκείνων που έγιναν χειρουργήσιμοι μετά θεραπεία είναι 33%. Το ποσοστό των ασθενών της πρώτης ομάδας είναι 10 – 20% ενώ της δεύτερης 15 – 30%. Όσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό της σμίκρυνσης των ηπατικών μεταστάσεων με την χημειοθεραπεία τόσο καλύτερη είναι η επιβίωση με βάση παρόμοια βιολογική συμπεριφορά7,8.
Ο χρόνος της εγχείρησης μετά την χημειοθεραπεία ποικίλει. Προτιμούμε να χειρουργείται ο ασθενής μόλις οι μεταστάσεις γίνουν χειρουργήσιμες. Σε 4 εβδομάδες εάν ο ασθενής ελάμβανε Cetuximab ή Pinitumumab. Σε 6 εβδομάδες εάν ο ασθενής ελάμβανε Bevacizumab9. Προσοχή χρειάζεται στην ποιότητα του εναπομείναντος ηπατικού παρεγχύματος διότι υπάρχουν τοξικές παρενέργειες.
Η στεατοηπάτωση από το Irinotecan10 και η χολαγγειακή σκλήρυνση από το Oxaliplatin είναι οι συνηθέστερες11.

Άλλες Θεραπευτικές Μέθοδοι
Η κρυοθεραπεία, η θερμοθεραπεία, η θεραπεία με laser, το radiofrequency ablation, ο εμβολισμός, ο χημειοεμβολισμός, η έγχυση αλκοόλης είναι εναλλακτικές μέθοδοι αντιμετώπισης των ηπατικών μεταστάσεων που εφαρμόζονται είτε συμπληρωματικά της εγχείρησης ή παρηγορητικά στις μεταστάσεις από κολοορθικό καρκίνο για ανακούφιση. Δεν προσφέρουν πλεονέκτημα επιβίωσης και είναι υποδεέστερες της εγχείρησης όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Το radiofrequency ablation κερδίζει έδαφος και σε επιλεγμένες περιπτώσεις δύναται να αντικαταστήσει το χειρουργείο.
Άλλες μέθοδοι που τελευταία έχουν χρησιμοποιηθεί είναι η ακτινοβολία με την τεχνολογία της τρισδιάστατης στοχευμένης και ο ακτινοεμβολισμός με διοχέτευση ραδιενεργών ουσιών όπως Yttrium-9012-15.

Άλλες Πρωτοπαθείς Εστίες
Πλήν του κολο-ορθικού καρκίνου, υπάρχουν άλλες πρωτοπαθείς εστίες που επιλέγουν το ήπαρ για μετάσταση. Μερικές απ’αυτές είναι οι νευροενδοκρινείς όγκοι, οι καρκίνοι παγκρέατος, στομάχου, μαστού, πνεύμονος, το μελάνωμα οφθαλμού, οι γυναικολογικοί καρκίνοι και οι καρκίνοι νεφρού και ουροδόχου κύστης. Εξ αυτών, οι νευροενδοκρινείς όγκοι κυρίως έχουν δυνατότητα ωφέλειας από χειρουργική παρέμβαση σε περίπτωση μεταστάσεων στο ήπαρ. Η βασική αντιμετώπισή τους είναι η φαρμακευτική θεραπεία.

Βιβλιογραφία
1) Ferlay J, et al. Ann Oncology 2007; 18: 581 – 592.
2) Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74 – 108.
3) www.livermetsurgery.org
4) Heryuk M.H. et al. In vivo 2000; 14: 587 – 596.
5) Van Cutsem E et al. ECCO 2007
6) Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005; 16: 1311 – 1319.
7) Adam R, et al. Ann Surg 2004; 240: 644 – 658.
8) Poston G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2702 – 2706.
9) Ellis LM, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 4853 – 4855.
10)Bilchik J, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 9073 – 9078.
11)Vauthey J.N. et al. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 2065 – 2072.
12)Biasco G, et al. Dig Liver dis. 2001; 33: 438 – 444.
13)Mathus P, et al. Hepatogastroenterology 48: 305 – 312.
14)Neeleman N, et al. Hepatogastroenterology 48: 325 – 329.
15)Muralidharan V, et al. J Surg Oncol 2001; 76: 73 – 83.