ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΑ ΝΕΑ
03/03/2021
23/02/2021
23/02/2021
11/10/2019
14/06/2018
16/06/2017
 
NEWLETTER
Συμπληρώστε το email σας για να εγγραφείτε στο Newsletter.

 
 
ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ
  ΑΡΧΙΚΗ » ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ » ΓΙΑ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ » ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ 
03.01.2019:  ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στον κόσμο. Περίπου 80% των καρκίνων αυτών ανήκουν στην κατηγορία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, με συχνότερο εκπρόσωπο το αδενοκαρκίνωμα. Η μέγιστη πλειοψηφία των ασθενών αυτών παρουσιάζονται με γενικευμένη νόσο μη χειρουργήσιμη.
Η χημειοθεραπεία με βάση την Πλατίνα για δεκαετίες αποτελούσε την βασική θεραπευτική επιλογή. Η στοχευμένη θεραπεία προστέθηκε στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών σε μια μικρή ομάδα 15% που εμφάνισαν στο καρκινικό τους κύτταρο ειδικές μεταλλάξεις, που έγιναν στόχος συγκεκριμένων φαρμάκων. Τέτοιοι στόχοι είναι το EGFR, το ALK, το ROS-1, το B-raf, το ΜΕΤ, το Her-2 κλπ. Η πρόοδος με την στοχευμένη θεραπεία υπήρξε σημαντική.
Τα τελευταία χρόνια, η ανοσοθεραπεία έχει ενταχθεί, σαν τρίτος πυλώνας, στις θεραπευτικές επιλογές του ογκολόγου. Η ανοσοθεραπεία είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα έχει καταφέρει να προσθέσει όφελος σε μια επιπλέον ομάδα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Η δημιουργία του καρκινικού κυττάρου αποτελεί ερέθισμα εγρήγορσης του ανοσοποιητικού μηχανισμού. Το καρκινικό κύτταρο φέρει στην επιφάνεια του ουσίες που λέγονται αντιγόνα. Τα αντιγόνα αυτά προσλαμβάνονται και προσροφώνται από τα δενδριτικά κύτταρα που μετατρέπονται σε αντιγονοπαρουσιαστικά. Τα κύτταρα αυτά ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα τα οποία μαθαίνουν να αναγνωρίζουν τα αντιγόνα. Έτσι τα Τ-λεμφοκύτταρα μέσω της γνωριμίας τους με τα αντιγόνα, αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και προσκολλώνται επάνω τους. Κατά την ένωση του Τ-λεμφοκυτταρου και καρκινικού κυττάρου αναπτύσσονται δυνάμεις που άλλες ενισχύουν αυτήν την ένωση και άλλες την αναστέλλουν. Έτσι αναπτύσσεται μια ισορροπία, που άλλοτε γέρνει προς το μέρος του Τ-λεμφοκυτταρου, που έχει σαν αποτέλεσμα την ισχυροποίησή του, και, έτσι την καταστροφή του καρκινικού κυττάρου, και άλλοτε γέρνει προς το μέρος του καρκινικού κυττάρου που έχει σαν αποτέλεσμα την διαφυγή του.
Οι δυνάμεις αυτές γίνονται και ελέγχονται διαμέσου ορισμένων ρυθμιστικών “σημείων” που έχουν διάφορα ονόματα. Τα πλέον γνωστά και μελετημένα είναι το PD-1, PD-L1, CTLA-4 που παίζουν ρόλο ανασταλτικό στην καταστροφή των καρκινικών κυττάρων από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Ανοσοθεραπευτικά φάρμακα που έχουν ερευνηθεί, αναστέλλουν την λειτουργία των ρυθμιστικών σημείων  PD-1, PD-L1, CTLA-4 με αποτέλεσμα την ενίσχυση της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων που έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων.

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΟ
Φάρμακα που αναστέλλουν το PD-1, όπως το Nivolumab και Pembrolizumab, καθώς επίσης και φάρμακα που αναστέλλουν το PD-L1 όπως το Atezolizumab έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά στους ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο (πλακώδες και αδενοκαρκίνωμα) επιμηκύνοντας την ζωή τους. Η έγκριση για την χορήγηση των φαρμάκων βασίσθηκε στις έρευνες που συγκρίθηκαν οι παραπάνω ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες με χημειοθεραπευτικά φάρμακα, όπως το Taxotere, σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει πλατίνα. Ως εκ τούτου τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιήθηκαν κατ’αρχήν σαν δεύτερης γραμμής θεραπεία. Μάλιστα το Pembrolizumab χρησιμοποιήθηκε στην περίπτωση που ο δείκτης PD-L1 ήταν θετικός σε ποσοστό άνω του 1%.
Ακολούθως, το Pembrolizumab απεδείχθη αποτελεσματικό και σαν πρώτης γραμμής θεραπεία. Αυτό βασίσθηκε στα αποτελέσματα της μελέτης KEYNOTE-024 όπου ασθενείς που είχαν πλακώδες ή αδενοκαρκίνωμα και τον δείκτη PD-L1 άνω του 50%, χωρίς μοριακές μεταλλάξεις έλαβαν είτε Pembrolizumab είτε χημειοθεραπεία με βάση την Πλατίνα. Οι ασθενείς που έλαβαν Pembrolizumab ανέστειλαν την εξέλιξη της νόσου τους σημαντικά περισσότερο από την ομάδα ασθενών που έλαβε την Πλατίνα (10.3 μήνες vs 6.0 μήνες). Επιπλέον η ζωή τους επιμηκύνθηκε χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες.

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
α) Με χημειοθεραπεία  
Υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι η χημειοθεραπεία αυξάνει την έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα, που, έτσι, γίνονται πιο ευάλωτα στην ανοσοθεραπεία. Με την γνώση αυτή, ο συνδυασμός ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας είναι ελκυστικός. 
Μια από τις πρώτες μελέτες, η Checkmate 012 φάσης I έδειξε ότι το Nivolumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία προσέφερε σημαντικές ανταποκρίσεις.
Ακολούθως η μελέτη φάσης II KEYNOTE-021 έδωσε την ευκαιρία να δοκιμασθεί το Pembrolizumab με Carboplatin και Pemetrexed. Ο συνδυασμός αυτός έδειξε ανταποκρίσεις στο 55% των ασθενών ενώ η εξέλιξη του καρκίνου επιβραδύνθηκε (13 μήνες vs 8.9 μήνες) και η συνολική επιβίωση αυξήθηκε σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία.
Η πιο πειστική μελέτη είναι η KEYNOTE-189 που είναι φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη με 619 ασθενείς που έλαβαν είτε Pembrolizumab και Platinum – Pemetrexed είτε χημειοθεραπεία μόνη της. Ελήφθη υπ’όψιν και το επίπεδο έκφρασης PD-L1. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο συνδυασμός ανοσο-χημειοθεραπείας ήταν υπέρτερος από την χημειοθεραπεία μόνη της. Η βελτίωση ήταν εμφανής στις ανταποκρίσεις και τις επιβιώσεις.
Τα αποτελέσματα ήταν εμφανώς καλύτερα στους ασθενείς εκείνους που η έκφραση του PD-L1 ήταν άνω του 1%. Οι παρενέργειες ήταν παρόμοιες, ίσως λίγο περισσότερες στην διάρροια και το εξάνθημα στον συνδυασμό της ανοσο-χημειοθεραπείας. 
Η μελέτη IMPOWER 130 έγινε σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα, ήταν φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη. Έγινε σύγκριση του Atezolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνη της. Η ανάλυση της μελέτης έδειξε υπεροχή του συνδυασμού έναντι της χημειοθεραπείας τόσο στην εξέλιξη της νόσου (7 μήνες vs 5.5 μήνες) όσο και στην συνολική επιβίωση με όφελος 4.7 μηνών. Τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητα από το επίπεδο έκφρασης του PD-L1.

β) Με χημειοθεραπεία και αντι-αγγειογενετικό παράγοντα 
Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο αγγειογενετικός παράγοντας VEGF προάγει την ανοσοκαταστολή. Έτσι αναστολή της λειτουργίας του VEGF με Bevacizumab μπορεί να ενδυναμώσει την ανοσοθεραπευτική δράση. 
Η μελέτη IMPOWER 150 είναι φάσης ΙΙΙ κλινική ερευνά σε μια προσπάθεια να συγκριθεί ο συνδυασμός Atezolizumab , bevacizumab και χημειοθεραπείας έναντι bevacizumab και χημειοθεραπείας έναντι Atezolizumab και χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματα έδειξαν υπεροχή του συνδυασμού Atezolizumab, Bevacizumab και χημειοθεραπείας. Η υπεροχή αυτή ήταν ανεξάρτητη από την έκφραση PD-L1 και μοριακών μεταλλάξεων.

γ) Με ανοσοθεραπεία
Η μελέτη φάσης Ι Checkmate 012 έγινε αρχικά για να ερευνηθεί ο συνδυασμός Nivolumab με το Ipilimumab που αναστέλλει το CTLA-4. Η μικρή αυτή μελέτη έδειξε υποσχόμενα αποτελέσματα. Ακολούθησε η Checkmate 227 που είναι φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένη και απέδειξε ότι ο συνδυασμός Nivolumab και Ipilimumab σε πρώτης γραμμής θεραπεία είναι καλύτερος από την χημειοθεραπεία. 
Τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητα του PD-L1 αλλά εξαρτώμενα από το μέγεθος των μεταλλάξεων στον όγκο (ΤΜΒ). Όσοι ασθενείς είχαν υψηλό ΤΜΒ άνω του 10 είχαν το μεγαλύτερο όφελος. Οι ανταποκρίσεις ήταν 45.3% έναντι 26.9%, η εξέλιξη της νόσου 7.2 μήνες έναντι 5.5 μήνες. 
Δεν παρατηρήθηκε παρόμοιο όφελος σε ασθενείς με ΤΜΒ κάτω του 10. Η τοξικότητα ήταν πλέον εμφανής στους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό.

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ
Η έκφραση του PD-L1 με ανοσοϊστοχημεία αποτελεί σήμερα τον συνηθέστερο και βασικότερο βιοδείκτη που βασίζεται η απόφαση για χορήγηση ανοσοθεραπείας. Έκφραση άνω του 50 και κάτω του 50 προσδιορίζουν την χορήγηση Pembrolizumab μόνο του ή με συγχορήγηση χημειοθεραπείας.
Ένας δεύτερος βιοδείκτης, είναι το ΤΜΒ (tumor mutation burden) που έχει ιδιαίτερη αξία όταν η έκφραση PD-L-1 είναι μηδενική. Τότε αυξημένο ΤΜΒ άνω του 10 προβλέπει όφελος από τον συνδυασμό Ipilimumab και Nivolumab.

ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Με βάση τους βιοδείκτες καθορίζεται σήμερα η ανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής. Ο καθορισμός γίνεται σε σχέση με τα αποτελέσματα των μελετών KEYNOTE και CHECKMATE. Σε έκφραση PD-L-1 άνω των 50, μονοθεραπεία με Pembrolizumab ενδείκνυται. Στην περίπτωση έντονων συμπτωμάτων η προσθήκη χημειοθεραπείας έχει λογική.
Σε έκφραση PD-L-1 από 1 έως 50 η συγχορήγηση Pembrolizumab και χημειοθεραπείας αποτελεί την καλύτερη επιλογή. 
Στις περιπτώσεις μηδενικής έκφρασης PD-L-1, και σε αυξημένη έκφραση ΤΜΒ άνω των 10 η συγχορήγηση Ipilimumab και Nivolumab έχει αποδείξει όφελος για τους ασθενείς.
Ένας άλλος συνδυασμός Atezolizumab και χημειοθεραπείας με την προσθήκη ή μη του Bevacizumab έχει δείξει όφελος στις μελέτες IMpower, ανεξάρτητα από PD-L-1. Ανάλογα με τις επιλογές της θεραπείας στην πρώτη γραμμή, διαμορφώνεται η θεραπεία δεύτερης γραμμής. Nivolumab ή χημειοθεραπεία και αντι-αγγειογενετικός παράγοντας είναι χρήσιμες επιλογές.

ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ
Νέα δεδομένα που δοκιμάζονται, σήμερα, στην ανοσοθεραπεία δημιουργούν αισιοδοξία. Σε αρχικές μορφές καρκίνου πνεύμονα μη χειρουργήσιμες, υπάρχει δυνατότητα εισαγωγικής ανοσοθεραπείας με αποτέλεσμα την σμίκρυνση του όγκου και την χειρουργησιμότητα. Επίσης μετά χημειοακτινοθεραπεία σε τοπικά εκτεταμένο καρκίνο, η χορήγηση Durvalumab έχει αποδειχθεί ωφέλιμη στους ασθενείς.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Η ανοσοθεραπεία έχει σήμερα καθιερωθεί σαν μια σημαντική θεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονος με μακροχρόνιες επιβιώσεις.
Χρησιμοποιείται σαν πρώτης, δεύτερης γραμμής θεραπεία καθώς επίσης και σαν συντήρηση μετά ακτινο-χημειοθεραπεία σε τοπικά εκτεταμένο καρκίνο.
Οι παρενέργειες είναι ήπιες, αλλά ακόμη και σε πιο επικίνδυνες τοξικότητες αντιμετωπίζονται επιτυχώς με την εμπειρία που έχει αποκτηθεί. 







ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1) Jemal A, Bray F, Center MM, et al: Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 61:69-90,2011
2)American Cancer Society: Non-small cell lung cancer. https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer.html
3) Malhotra J, Jabbour SK, Aisner J: Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 6: 196-211,2017
4) Voong KR, Feliciano J, Becker D, et al: Beyond PD-L1 testing-emerging biomarkers for immunotherapy in non-small cell lung cancer. Ann Transl Med 5:376, 2017
5) Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346: 92-98, 2002
6) Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543-3551, 2008
7) Scagliotti G, Brodowicz T, Shepherd FA, et al: Treatment-by-histology interaction analyses in three phase III trials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 6:64-70, 2011
8) Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al: Meta-analysis of randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22:3852-3859, 2004
9) Tan EH, Szczensa A, Krzakowski M, et al: Randomized study of vinorelbine-gemcitabine versus vinorelbine-carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 49:233-240, 2005
10) Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al: Gemcitabine-docetaxel versus cisplatin-vinorelbine in advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: A phase III study addressing the case for cisplatin. Ann Oncol 16: 602-610, 2005
11) Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355:2542-2550, 2006
12) Patel JD, Socinski MA, Garon EB, et al: PointBreak: A randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 31: 4349-4357, 2013  
13) Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicenter randomized controlled trial. Lancet 389: 255-265, 2017
14) Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373: 1627-1639, 2015
15) Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomized controlled trial. Lancet 387: 1540-1550, 2016
16) Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al: Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 375: 1823-1833, 2016
17) Apetoh L, Ladoire S, Coukos G, et al: Combining immunotherapy and anticancer agents: The right path to achieve cancer cure? Ann Oncol 26: 1813-1823, 2015   
18) Galluzzi L, Buque A, Kepp O, et al: Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. Cancer Cell 28: 690-714, 2015
19) Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, et al: Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 34: 2969-2979,2016
20) Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: A randomized, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 17: 1497-1508, 2016
21) Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378: 2078-2092, 2018
22) Reck M, Socinski MA, Cappuzo F, et al: Primary PFS and safety analyses of a randomized phase III study of carboplatin + paclitaxel +/- bevacizumab, with or without atezolizumab in 1L non-squamous metastatic NSCLC (IMpower 150). Presented at ESMO Immuno Oncology Congress 2017, Geneva, Switzerland, December 7-10, 2017
23) Kowanetz M, Socinski MA, Zou W, et al: IMpower 150: Efficacy of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in 1L metastatic nonsquamous NSCLC across key subgroups. Presented at American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018, Chicago, IL, April 14-18, 2018
24) Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al: Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 372: 2006-2017, 2015
25) Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al: Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicenter, randomized, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 17: 1558-1568, 2016
26) Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al: Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): Results of an open-label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol 18: 31-41, 2017
27) Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM: Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med 377: 2500-2501, 2017
28) Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al: Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 378: 2093-2104, 2018
29) Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al: Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): An open-label, randomized, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16: 763-774, 2015